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泡囊的幾種不同制備方法

泡囊又稱囊泡、類脂質(zhì)體或非離子型表面活性劑泡囊，具有封閉的雙層結(jié)構(gòu)，雙層殼層內(nèi)外均是親水基團(tuán)，空腔的中心可容納水性介質(zhì)，夾在雙層親水基團(tuán)中間的是疏水基團(tuán)。

泡囊可由兩親性線形嵌段共聚物在溶液中自組裝形成，稱為聚合物泡囊(polymer vesicles或polymersomes)，它的疏水段更長，因此它比由一般非離子型表面活性劑形成的泡囊物理穩(wěn)定性更高。本文討論的作為藥物載體的泡囊主要指聚合物泡囊。

泡囊同膠柬的關(guān)系：

兩親性嵌段共聚物在溶液中可以自發(fā)形成膠束，亦可形成共聚物泡囊，有人認(rèn)為主要取決于共聚物分子中親水段(如POE或PEG)所l與的體積比(fEo)。當(dāng)0．2．42時(shí)因疏水段很長易形成疏水核心的管形(亦稱蟲形)的聚合物膠束；0．42<‰<0．5時(shí)疏水段長度適當(dāng)，易聚集成疏水核心的夾層外殼、中心為親水空腔的聚合物泡囊，fEo>0．5時(shí)親水段很大，形成錐形分子，然后形成聚合物膠束。

泡囊的制備方法

1、 薄膜分散法：

先將材料溶液蒸發(fā)成薄膜，再加水性介質(zhì)采用手搖、攪拌或超聲分散形成泡囊，是制備泡囊最常用的方法，操作步驟不盡相同，其泡囊多為多事型，對水溶性藥物的包載量低于單室型，而釋放則相對較緩慢。可以先制備泡囊，再包載藥物，如以PEG為親水段，同以PLA或PCL作疏水段聚合成的ABC，可形成聚合物泡囊，用以包載藥物多柔比星(DOX)。將共聚物的氯仿溶液在氮?dú)夥障抡舭l(fā)成薄膜，再真空干燥除凈氯仿，加硫酸銨溶液使薄膜水化，并溫育促進(jìn)泡囊的自組裝，再透析除鹽后，將藥物溶液加入，溫育使藥物

進(jìn)入泡囊，再用PBS透析除去剩余藥物，即得DOX聚合物泡囊混懸液。由不同相對分子質(zhì)量的共聚物可以得到粒徑從100 nm～10斗m的聚合物泡囊。體外釋藥試驗(yàn)表明，隨著疏

水段(PLA或PCL)的水解，釋藥逐漸加速，并認(rèn)為其釋放是由水解后在泡囊內(nèi)形成微孔而啟動(dòng)的。

也可以形成泡囊和包載藥物同時(shí)進(jìn)行，如卡鉑泡囊的制備，將Span溶于乙醚，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚得薄膜，加溶有卡鉑的緩沖液振搖得泡囊的混懸液。加甘露醇后制成凍

干品備用。加水后再分散性好，泡囊平均粒徑3．72斗m，徑距0．66，包封率29．2％，體外釋藥tl／2比原藥延長9．14倍，有明顯的緩釋性。動(dòng)物試驗(yàn)表明，泡囊的最大攝取率以肺最大(為3．43)，靶向效率增加0．5～9倍(對不同器官)，峰濃度比以肺最大(1．5倍)，說明肺靶向性顯著(而原藥主要分布于血液中)，肺AUC為原藥的3．4倍，而且毒性也比原藥降低(LD。增大)。如流感病毒疫苗泡囊的制備，將Span 40或Span 60、膽固醇、磷酸二鯨蠟酯(DCP)溶于氯仿后，60～65℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成薄膜，再通氮除氧得干膜，加PBS于60℃將膜水化，于室溫同流感病毒疫苗滾動(dòng)溫育再超聲，在氮?dú)夥障掠镁厶妓狨ケ∧み^濾除去大粒，再超離心分離，凍干。試驗(yàn)結(jié)果說明疫苗制成泡囊后活性并未喪失。包封率結(jié)果：用Span 60者均高于Span 40，含膽固醇愈多包封率愈高。粒徑：用Span 60者(263±56)nm，用Span 40者(341±91)nm。體外釋放含Span 60的釋放較快，釋放65％約需24 h，含Span40的釋放65％約需48 h。

2、逆相蒸發(fā)法：

逆相蒸發(fā)法先制備乳狀液，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后可獲得大單竄泡囊，因其水性空腔容積較大，包封率也較高，但釋藥比多室泡囊要快一些。如紫杉醇在氯仿中易溶，在水中不溶，對多種腫瘤有良好的治療作用，但毒副作用嚴(yán)重，故研制其泡囊。采用逆相蒸發(fā)法避光進(jìn)行。先將膽同醇、DCP、Q-生育酚(31：7：2)和紫杉醇溶于氯仿中減壓蒸發(fā)形成脂質(zhì)膜，加乙醚溶解，加聚山梨酯60或80的Tris／HCl緩沖液，超聲成0／w型乳狀液，減壓除去乙醚至形成水混懸液，通氮除盡乙醚，冰浴超聲，得泡囊。粒徑7 tun以下的占93％，藥物包封率為98％。亦可將有機(jī)相先制成凝膠，再分散成O／W型乳狀液。如將藥物水溶液2 Inl加材料的乙醚溶液20 Inl，于4℃超聲乳化成W／O型乳狀液，室溫下使乙醚蒸發(fā)得稠厚凝膠，加3 ml PBS漩渦混合成混懸液，再室溫同旋蒸發(fā)15min，得載藥泡囊混懸液。

3、揮發(fā)性溶劑注入法：

將材料溶于乙醚或無水乙醇，用注射器以適當(dāng)速度注入攪拌下含藥物的緩沖液中制備。多得小單室泡囊，包封率較薄膜分散法高。如將Span(或再加膽固醇和DCP)溶于乙醚，用注射器緩緩射入溶有氟尿嘧啶的PBS中，室溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間即得載藥的泡囊混懸液。結(jié)果顯示，泡囊粒徑小于10“m，用Span40或60得的泡囊體外6 h的釋放度稍小于用Span 20或80得的泡囊，以用Span 40的釋放最慢，僅由Span 40得的泡囊平均粒徑約8舭n，材料中加膽固醇的使平均粒徑降低，包封率和釋放度也降低，而材料中再加入DCP，則粒徑、包封率及釋放度均進(jìn)一步降低(這幾種影響因素的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，不同的報(bào)道并不一致)。但加有DCP的泡囊負(fù)電荷增多，認(rèn)為有利于問癌細(xì)胞的結(jié)合發(fā)揮抗癌藥的療效。藥物的包封率隨材料的濃度增大而直線升高。同原藥溶液相比，經(jīng)包載后藥物靜注后在肝、肺、腎中的分布升高，而在腸中的分布降低，血藥濃度表現(xiàn)出緩釋特性，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變，消失半衰期和AUC增大，分布體積降低。

4、乳化法：

將少量水相與較多量的材料有機(jī)溶液乳化制成W／O型乳狀液，再加較大量水相進(jìn)行第二次乳化得W／O／W型復(fù)乳，再蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑可得泡囊。可以制得單室型泡囊。有人應(yīng)用此法但以流動(dòng)導(dǎo)管制備，導(dǎo)管外層為橫截面為1mm2的方形管，其內(nèi)緊密插入一雙層圓玻管，此雙層管一端拉成尖嘴，兩層尖嘴的內(nèi)徑分別為40及200仙m。內(nèi)圓管通藥物水溶液作內(nèi)水相，噴出的液滴被由外圓玻管射出的油相(聚丙烯酸正丁酯一聚丙烯酸的THF／甲苯溶液)包圍成油為外相的乳滴，此乳滴射入方管中的水相(80％甘油水溶液，流向同上面相反)即形成W／O／W復(fù)乳。控制各液的流速，可以得到每個(gè)油滴中僅含一個(gè)內(nèi)水相液滴的復(fù)乳，其中的有機(jī)溶劑揮發(fā)后即形成分散在甘油水溶液中的載藥泡囊，粒徑約為70岬，大小均勻。

5、前體泡囊：

   泡囊通常分散在液體介質(zhì)中，運(yùn)輸不便，貯藏時(shí)仍有聚集、合并和泄漏等物理穩(wěn)定性問題，故研究將其制成前體泡囊(proniosomes)，臨用前加介質(zhì)攪拌溫育即得泡囊混懸液。目前已用于包載各種水溶性和水不溶性藥物。其制備工藝簡單，運(yùn)輸、貯藏穩(wěn)定性好，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。例如雌二醇前體泡囊的制備，將Span 40、膽固醇、十二烷基硫酸鈉和雌二醇在氯仿／乙醇(體積比5／1)的混合溶劑中溶解，用噴霧器分次將該溶液噴入圓底燒瓶內(nèi)山梨醇的表面上，每次噴入后將燒瓶裝入減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，于65。C水浴減壓旋轉(zhuǎn)15 min使山梨醇近干，再噴第二次，反復(fù)操作直至溶液噴完為止。取下燒瓶置真宅保干器中過夜，即得干燥粉末狀前體泡囊。將所得前體泡囊加水于80。C旋渦混合2 min，山梨醇溶解即得雌二醇泡囊混懸液。另外，亦可先制備泡囊，再將泡囊混懸液轉(zhuǎn)化為前體泡囊，如在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的圓底燒瓶內(nèi)盛山梨醇粉末(載體材料，水浴65～70。C)，用雌二醇(水中不溶)的泡囊混懸液少量噴灑，避免形成濕塊，約20 nfin后，待山梨醇變干，再噴加少量混懸液，反復(fù)操作，最后將粉末在干燥器中進(jìn)一步干燥，即得。將所得前體泡囊加水于80。C旋渦混合2 min，山梨醇溶解，即再生得雌_二醇泡囊混懸液。其泡囊粒徑、體外釋放、包封率等同原泡囊混懸液均無明顯變化。

二親嵌段共聚物可以用于泡囊制作的材料有：

PLGA-mPEG

PDLLA-mPEG

PLLA-mPEG

主動(dòng)靶向材料：

PLGA-PEG-MAL

PLGA-PEG-NHS

PLGA-PEG-NH2

PLGA-PEG-COOH

PLGA-PEG-SH

PLGA-PEG-Folate